GESCHICHTE UND EIGENSCHAFTEN VON TACROLIMUS
GESCHICHTE UND EIGENSCHAFTEN VON TACROLIMUS

Geschichte und Eigenschaften von Tacrolimus

Wirkstoffe zur Immunsuppression bei Transplantation1

Ein zentrales Problem der Organtransplantation ist die Abstoßung des Transplantats durch das Immunsystem des Empfängers. Diese kann durch die regelmäßige Einnahme von Immunsuppressiva unterbrochen werden. Außer bei eineiigen Zwillingen ist eine Immunsuppression beim Empfänger praktisch immer notwendig.

 

Erste immunsuppressive Substanzen kamen in den 1960er Jahren mit Antimetaboliten wie Azathioprin auf. In den 70er Jahren wurden sie in Kombination mit Steroiden eingesetzt und ermöglichten ein Transplantatüberleben von etwa 50 %.2 Mit Ciclosporin war in den 80er Jahren der erste Calcineurininhibitor verfügbar – ein weiterer wichtiger Durchbruch in der Entwicklung der Immunsuppressiva. Im Jahr 1998 wurden mit PROGRAF™ Hartkapseln und PROGRAF™ Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung die ersten Tacrolimus-Präparate auf den Markt gebracht.3, 4 In den 2000er wurde der Pool an Immunsuppressiva durch Biologika (z. B. Basiliximab) ergänzt.

Wirkstoffe zur Immunsuppression bei Transplantation1
Wirkstoffe zur Immunsuppression bei Transplantation1

Angriffspunkte verschiedener Immunsuppressiva5

Bei der Immunsuppression greifen die unterschiedlichen Substanzklassen von Immunsuppressiva an verschiedenen Punkten der Immunreaktion an. Dabei sind die wesentlichen zugrundeliegenden Mechanismen:

  • Eine Blockade der Aktivierung der T-Zellen und Ausschüttung von Zytokinen aktiver T-Zellen
  • Herunterregulation und Inhibition der Oberflächenrezeptoren der T-Zellen
  • Inhibition der T-Zell-Proliferation

Calcineurininhibitoren, wie Ciclosporin und Tacrolimus, hemmen die Calcineurin-Phosphatase in den T-Zellen und verhindern damit deren Aktivierung.

 

Die mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus binden an FKBP-12 und hemmen dadurch die mTOR (mammalian target of rapamycin)- und Interleukin-2-gesteuerte Vermehrung der T-Zellen.

 

Antimetabolite, wie Mycophenolat Motefil (MMF), inhibieren die Proliferation von T- und B-Zellen, indem sie in die Nukleotidsynthese bzw. in die DNA-Synthese eingreifen.

 

Verschiedene Antikörper binden meist an Oberflächenrezeptoren von T-Zellen oder anderer Lymphozyten und haben unterschiedliche Wirkweisen. Anti-CD25-mAB beispielsweise bindet CD25 auf aktivierten T-Zellen, führt dadurch zur Depletion von T-Zellen und verhindert die Aktivierung weiterer T-Zellen.

Angriffspunkte verschiedener Immunsuppressiva5
Angriffspunkte verschiedener Immunsuppressiva5

Immunsuppressive Kombinationstherapie6, 7

Um einen möglichst hohen Erfolg bei der Organtransplantation zu erzielen, werden die unterschiedlichen Wirkstoffklassen von Immunsuppressiva miteinander kombiniert. In den ersten Wochen nach der Transplantation werden üblicherweise im Zuge der Induktionstherapie höhrere Dosen und/oder mehr Präparate verabreicht. In der Langzeittherapie können die Dosis und die Anzahl der Substanzen häufig reduziert werden.

 

Nach einer Nierentransplantation wird meist die quadruple Therapie, bestehend aus Antikörpern, Tacrolimus, MMF und Kortikosteroiden eingesetzt. In der Langzeittherapie wird dann auf eine Triple-Therapie aus Tacrolimus, MMF und Kortikosteroiden umgestellt.

Immunsuppressive Kombinationstherapie6, 7
Immunsuppressive Kombinationstherapie6, 7

Tacrolimus gehört der Wirkstoffklasse der Calcineurininhibitoren an.8

Immunophiline sind intrazelluläre Proteine, die an immunsuppressive Substanzen binden.8 Der Komplex aus Immunophilinen und Tacrolimus löst eine Reaktionskaskade aus, welche die Immunantwort auf körperfremde Antigene hemmt: Tacrolimus hemmt die Phosphatase Calcineurin, indem es auf dessen Bindeprotein FKBP-12 inhibierend wirkt. Folglich werden intrazelluläre Signalwege bzw. Zellfunktionen, besonders von Immunzellen, verändert:8

  • Unterdrückung der Aktivierung von T-Zellen
  • Unterdrückung der Bildung proinflammatorischer Proteine, z. B. den Lymphokinen IL-2, IL-3, γ-Interferon
  • in geringerem Ausmaß die Unterdrückung der von den T-Helferzellen abhängigen Proliferation der B-Zellen
Wirkmechanismus von Tacrolimus

Wirkmechanismus von Tacrolimus9

  • Verbesserte Adhärenz* 10,11
  • Stabilere Wirkstoffspiegel* 12-14
  • Langfristig stabilere Nierenfunktion15-17
  • Hinweis auf 6 % besseres Lebertransplantat- sowie 5 % besseres Patienten-Überleben nach 4 Jahren in einer großen Registerstudie# 18
Langzeiterfolg nach Transplantation im Fokus
Langzeiterfolg nach Transplantation im Fokus

Fachinformation

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Broschüren

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* Nach Umstellung von Tacrolimus bid.

# ADVAGRAF™ de novo im Vergleich zu Tacrolimus bid in einer großen europäischen retrospektiven Registerstudie. Die Analyse des ELTR European Liver Transplant Registry unterliegt den üblichen Limitierungen einer nicht-randomisierten Studie. Obwohl mögliche Störfaktoren mittels Uni- und Multivarianzanalysen unter Anwendung von Propensity-Score Matching untersucht wurden, kann ein Ungleichgewicht für nicht gemessene oder unbekannte Variablen nicht völlig ausgeschlossen werden.

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